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冻干——冷冻干燥过程中的过程监控

更新时间:2024-02-26  点击次数:895

温度监测仪器

  在冷冻干燥机的不同位置监控温度,也可用于监控样品。有几种不同类型的传感器可用于其中。一种类型的传感器是热电偶,它由两端连接的不同金属制成的两根导线组成(图 1)。当电线末端置于两种不同温度并且有电流流动时,就会产生电压差。这就是所谓的塞贝克效应。热电偶有多种类型,用于不同的用途(表 1)。T 型热电偶最常用于冷冻干燥机中,用于监测样品温度。热电偶感测电线形成结点处的温度。因此,它们被称作点传感器。优点是使用方便,电线细而灵活。

热电偶的两端。 一端是点传感器(左),另一端是与参考温度端口的连接,例如模拟电子冰浴。

 

热电偶的常见类型。(2)

 

  另一种类型的温度传感器是电阻温度检测器 (RTD)(图 2)。它们通常由缠绕在玻璃或陶瓷芯上的细线线圈(例如铂、铜或镍)组成。金属的电阻随温度以精确的线性方式变化。RTD 感测电线整个区域的温度。因此,它被称作区域传感器。它们比热电偶体积更大,但比热电偶更准确、更精确、更线性。冷冻干燥机通常配备 RTD,用于所有固定温度测量。

放置在小瓶中的电阻温度检测器。 (史蒂夫·内尔提供)

 

  第三种类型的温度传感器是 Tempris (图 3)。它是一种无线传感器,由石英晶体组成,该石英晶体以与温度相关的频率振荡。传感器发射调制微波信号,响应与载波信号叠加,从而产生频移,由此得出样品温度。数据从单个传感器传输到连接到位于冻干机外部的数据记录装置的另一个天线。可以采用将数据收集天线放置在冻干机内部的方式以改善信号的收集。

放置在小瓶中的 Tempris 无线传感器。

 

  Tempris 传感器和 RTD 均可用作无线传感器,并且适合蒸汽灭菌。无线的传输方式意味着可以将传感器沿着输送线放置在小瓶中,这样它们就可以位于隔板上的不同位置,而不会破坏无菌环境。

  温度传感器对于在实验室规模监测样品温度是不可或缺的。而通常传感器放置在小瓶底部中心的位置,因为这是升华完成之前最后冰的位置。温度传感器在实验室中用于收集有关样品温度的信息,作为腔室压力和隔板温度的函数,并作为确定受监控小瓶中升华何时完成的方法。

 压力监测仪器

  压力是另一种过程中测量,可用于评估冻干进度。冻干机内的压力通常使用电容压力计和皮拉尼压力计。电容压力计测量冻干机中的设定压力。电容压力计的输出与气相成分无关,该设备由一个隔膜组成,该隔膜会因压力的微小变化而移动,并导致记录的电容发生变化。

  另一种用于监测压力的设备称为热导计或皮拉尼压力计。该仪表使用一根加热的灯丝来承载电流,该灯丝被被测量的气体包围。热导率随着压力的变化而变化,在冻干的情况下,随着产品室中水蒸气水平的变化而变化。初级干燥期间压力高于电容压力计检测到的压力,表明冻干腔中存在大量水蒸气。皮拉尼压力计检测到的压力在初级干燥结束时下降,并变得与电容压力计检测到的压力相似。这种现象使得比较两个压力计检测到的压力差异成为确定初级干燥结束的简单方法。

 

监测冷冻干燥循环进度的方法

  检测初级和潜在二级干燥终点的最简单方法是比较电容压力计和皮拉尼压力计测量的压力。皮拉尼压力计检测到的压力在初级干燥结束时逐渐减小,并且与电容压力计检测到的压力密切匹配(图 4),它们的交汇点表明升华的结束。图 4 还提供了使用热电偶测量的样品温度数据。各个小瓶中的升华结束由样品温度的急剧升高表示,并且根据小瓶在隔板上的位置而变化。

过程中的冻干循环数据显示皮拉尼压力计(绿色)与电容压力计(红色)和产品温度(箭头)的比较。

 

  类似地,压力上升测试可用于检测初级干燥的结束。该方法还比较了电容压力计和皮拉尼压力计检测到的压力。然而,比较是在关闭冻干腔和冷凝器之间的隔离阀并监测压力上升之后进行的。该方法依赖于计算测试开始的时间、阀门关闭和打开的次数以及确定可承受的压力上限。

 

过程监控的替代方法

  可调谐二极管激光吸收光谱 (TDLAS) 以光学方式测量从冻干腔到冷凝器的水蒸气质量通量。TDLAS 是使用连接到冻干机线轴的传感器进行测量的方法(图 5)。

冻干机的管段位于产品室和冷凝器之间,并附有过程传感器和检测器。

 

水蒸气浓度和气体速度数据用于求解传热传质第一原理的方程。


  其中 dq/dt 是每平方厘米的热量热通量,Kv 是小瓶传热系数,Av 是小瓶外部面积,Ts 是隔板表面的温度,Tb 是产品在与小瓶底部接触,dm/dt 是质量通量,单位为克/小时/平方厘米,ΔHs 是冰升华的热量(每克 670 卡路里)。

干燥产物层的传质阻力也可以使用 TDLAS 和以下方程来计算:


  其中Ap是产品的横截面积(小瓶内径的面积),Pi是冰在升华前沿的蒸气压,Pc是腔室压力。我们根据初级干燥结束时干燥层的电阻进行设计空间计算,这代表了最大值。热电偶放置在小瓶的底部,当升华线接近底部时,测量的温度接近升华线的温度。蒸气压 Pi 使用以下关系根据样品温度计算得出:


  其中 Tb 是冻结层底部的温度。

  上述方程与 Kv、Rp 值和最大允许样品温度结合使用(图 6)。温度等温线有两种类型 - 货架温度和产品温度。另一种收集数据来求解传热传质第一原理方程的方法是使用热通量传感器。热通量传感器位于冻干机的架子上,小瓶直接放置在传感器上(图 7)。传感器直接测量从托架到小瓶的热流,以获得小瓶的 Kv,并使用传感器收集的数据计算 Rp。

初级干燥设计空间图示例。 星星代表将产生最有效的初级干燥循环的加工条件。

 

微型 FD 视图显示位于热通量传感器中心的小瓶,周围环绕着温控壁。

 

  最后,可以将质谱仪(例如残余气体分析仪)连接到冻干机上,以监测从腔室流向冷凝器的样品。这可用于检测水蒸气以确定初级干燥的结束点,这对于监测样品中可能使用的有机溶剂的去除、监测设备中有机硅的泄漏,以及监测可能导致的有机溶剂泄漏的泄漏。